Unerwünschte Wirkungen: Welche Medikamente machen dick?

In den letzten Jahrzehnten kam es zu einer deutlichen Zunahme von Übergewicht und Adipositas in der Bevölkerung. Dies nicht nur in den USA, sondern auch in der westeuropäischen Bevölkerung und insbesondere auch in Österreich. So sind hierzulande heute fast 50% der Bevölkerung übergewichtig (BMI >25kg/m2). Übergewicht und Adipositas sind eine zunehmende Bedrohung für den Einzelnen wie auch für das gesundheitspolitische Gesamtsystem.

Mit dem Übergewicht assoziierte Erkrankungen sind Karzinome, kardiovaskuläre Erkrankungen (KHK, Insult, pAVK), dermatologische Erkrankungen, gynäkologische Erkrankungen (von Menstruationsstörung über Infertilität bis zu PCOS und Schwangerschaftskomplikationen) sowie endokrine Erkrankungen wie Diabetes mellitus Typ 2, Dyslipidämie und das metabolische Syndrom. Weitere Komplikationen bei Übergewicht sind Osteoarthritis, Gicht, Gallenblasenerkrankungen, NASH, Hypertension, Phlebitis sowie Pankreatitis. Nicht außer Acht gelassen werden dürfen jedoch die psychischen Störungen, die mit dem Übergewicht assoziiert sind, wie bipolare Störung (manisch-depressive Erkrankung) sowie depressive Erkrankung und Schizophrenie.

In einem Register aus den USA, wo 41.654 Patienten angesehen wurden, besteht eine Odds-Ratio für Übergewicht bei psychiatrischen Erkrankungen von 2,7 – dies unabhängig von der Art der psychiatrischen Medikation. Mit Untergewicht assoziiert ist nur die Manie. Es gibt aber auch in Europa sehr große Populationsstudien. Eine Untersuchung aus Finnland zeigt, dass die Odds-Ratio für Adipositas 2,3 und für abdominales Fett 3,8 beträgt bei im Durchschnitt 30 Jahre alten psychiatrisch erkrankten Finnen (n=8.082). In einem Register mit 36.934 Personen aus Kanada zeigt sich, dass eine einzelne Episode einer manisch-depressiven Erkrankung oder eine depressive Episode ein lebenslanges Risiko für Adipositas mit sich bringt. Umgekehrt ist die lebenslange Wahrscheinlichkeit für Personen mit Adipositas, eine schwere Depression zu erleiden, 1,21%, für eine bipolare Störung 1,47% und für eine Panikstörung 1,27%. Aus all diesen Zahlen wird klar, dass viele übergewichtige Personen psychotrope Medikamente einnehmen. In den letzten Jahren zeigte sich jedoch, dass Antidepressiva, Antikonvulsiva und Neuroleptika einen direkten Einfluss auf das Körpergewicht nehmen können (Tab. 1 bis 3).

Neuroleptika

Neuroleptische Medikamente, die eine Gewichtszunahme verursachen können, sind Clozapin, Olanzapin, Quetiapin und Risperidon. Zu den gewichtsneutralen Medikamenten zählt man Ziprasidon, Aripiprazol, Haloperidol und Perphenazin. Gewichtsvermindernde neuroleptische Medikamente gibt es derzeit nicht.

Ursächlich für die unterschiedlichen Gewichtseffekte ist die unterschiedliche Affinität vor allem zum Serotonin-5-HT2C-Rezeptor. Dieser ist zum Teil für den Appetit zuständig und ist dem OMC(Proopiomelanokortin)-System nachgeschaltet.

5-HT2C-Rezeptor-Agonisten führen zu einem anorexigenen Verhalten, wohingegen ein 5-HT2C-Rezeptor-Antagonismus in einer gesteigerten Nahrungsaufnahme resultiert. Im Fall der psychotropen Substanzen führen Agonisten und Antagonisten des 5-HT2C-Rezeptors zu einem Herunterregulieren der Aktivität. SSRIs verursachen gleichartige Effekte. Interessanterweise kommt es durch den Anstieg von Zytokinen bei karzinomatösen Erkrankungen oder auch durch Infektionen zu einer Hochregulation der 5-HT2C-Genexpression im Gehirn und damit zu anorexigenen Effekten bei Karzinomen und Infektionen.

Viele Vergleichsuntersuchungen von antipsychotischen Medikamenten ergaben unterschiedliche Effekte der einzelnen Subs-tanzen. So zeigte eine Arbeit von Newcomer aus dem Jahr 2008 die deutlich unterschiedliche Wirkung von Aripiprazol versus Olanzapin bei übergewichtigen Patienten mit schizoaffektiven Psychosen. Es kam bereits nach 16 Wochen zu einem Gewichtsunterschied von 5kg, wobei Aripiprazol zu einer Gewichtsreduktion und Olanzapin zu einer Gewichtszunahme geführt hatte. In all den Arbeiten wird aber deutlich darauf hingewiesen, dass Patienten bei einer eventuellen Umstellung sorgfältig überwacht werden müssen.

Ursächlich für die unterschiedlichen Affinitäten scheint die unterschiedliche chemische Struktur der Neuroleptika zu sein. So besteht bei Olanzapin, Clozapin und Quetiapin ein zentraler 7-gliedriger Ring, an den 2 Aromaten kondensiert sind. Dies ist z.B. bei Aripiprazol nicht der Fall. Die Neuroleptika Ziprasidon und Aripiprazol zeigen auch bessere Effekte auf die Lipidsituation der Patienten. So zeigte die Arbeit von Newcomer im Vergleich von Aripiprazol und Olanzapin eine Zunahme von 5,3% der Triglyzeridkonzentration unter Olanzapin.

Antidepressiva

Bei den Antidepressiva gibt es ebenso deutliche Affinitätsunterschiede zum 5-HT2C-Rezeptor, so zeigen z.B. α2-Adrenorezeptor-Antagonisten eine wesentlich höhere Affinität im Vergleich zu selektiven Serotonin-Reuptakehemmern (SSRIs). Bei den antidepressiv wirkenden Medikamenten sind als gewichtssenkend Fluoxetin und Bupropion beschrieben, als gewichtsneutral Sertralin, Duloxetin, Citalopram, Escitalopram, Venlafaxin und Milnacipran. Gewichtszunahmen sind beschrieben unter Amitrip-tylin, einem trizyklischen Antidepressivum, unter Mirtazapin sowie unter Paroxetin (Tab. 2).

Der α2-Adrenorezeptor-Antagonist Mirtazapin führt zu einer deutlichen Gewichtszunahme, wahrscheinlich auch über Aktivierung des 5-HT2C-Rezeptors. In einer Arbeit von Ebenbichler et al aus 2006 kommt es dabei auch zu einer Hochregulation der Leptinspiegel. Interessanterweise wird der gewichtsmodulierende bzw. appetitsteigernde Effekt von Mirtazapin bereits bei Patienten mit Tumorkachexie und bei Patienten mit Anorexie und Depression verwendet.

Antikonvulsiva

Zu den gewichtssenkenden antikonvulsiven Medikamenten gehören Topiramat und Zonisamid, gewichtsneutral sind Lamotrigin und Oxcarbazepin. Antikonvulsiva, die eine Gewichtszunahme verursachen können, sind Valproinsäure, Carbamazepin, Gabapentin und Lithiumkarbonat (Abb. 3). Topiramat, als Migräneprophylaxe verwendet, führte in einer Arbeit von Bray et al zu einer Gewichtsabnahme von bis zu 6,3%.

Weitere Medikamente

Viele dieser Medikamente werden auch bei Kopfschmerzen eingesetzt. Kopfschmerzen kommen in der Bevölkerung bei ca. 10% der Erwachsenen vor, jedoch auch bei ca. 1% der Kinder. Als Migräneprophlaxe eingesetzt werden Amitriptylin, Propranolol, Metoprolol sowie Bisoprolol, aber auch Valproinsäure und Topiramat.

Betaadrenerge Rezeptorblocker führen ebenso zu Gewichtszunahme. Dies ist beschrieben für Propranolol, Atenolol und Metoprolol. Man vermutet auch hier eine Wirkung über 5-HT2C-Rezeptoren.

Weitere Medikamente, die zu Gewichtszunahme führen, sind Sulfonylharnstoffe. Dies ist allgemein bekannt, wobei die neueren Sulfonylharnstoffe Glimepirid und Gliclazid zu deutlich weniger Gewichtszunahme führen bzw. sogar gewichtsneutral sind. Bei den Glitazonen gibt es einen paradoxen Gewichtseffekt. D.h., es kommt zu einer Gewichtszunahme von ca. 2kg bei 2 Dritteln der Patienten. Trotzdem verbessert sich die Stoffwechselsituation.

Für Insulin gibt es eine rezente Vergleichsstudie zwischen biphasischem, prandialem und basalem Insulin als Add-on zu Sulfonylharnstoffen und Metformin. Hier zeigt die basale Insulinsubstitution einen geringeren Gewichtseffekt im Vergleich zu biphasischer und prandialer Insulinsubstitution.

Kortikosteroide können ebenso zu einer Gewichtszunahme führen.

Zusammenfassend muss ein möglicher Gewichtseffekt bei vielen Medikamenten bedacht werden, besonderes Augenmerk gilt jedoch den psychotropen Subs-tanzen und den antidiabetogenen Medikamenten.

Autor: Univ.-Prof. Dr. Martin Clodi, Univ.-Klinik für Innere Medizin III, Währinger Gürtel 18–20, 1090 Wien, E-Mail: martin.clodi@meduniwien.ac.at

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